Neste trabalho, foram revisadas a literatura internacional e a experiência nacional com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doenças autoimunes. A evidência acumulada indica que o TCTH autólogo pode beneficiar pacientes com esclerose múltipla em fase inflamatória, refratária aos tratamentos medicamentosos disponíveis, e pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa de caráter progressivo, com ou sem comprometimento sistêmico. Esse tratamento deveria ser disponibilizado na rede pública de saúde, numa fase inicial, em centros de referência com experiência em TCTH e no manejo clínico de doenças autoimunes sistêmicas graves.

In this paper, international literature and national experience on hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for autoimmune diseases were reviewed. Cumulative evidence indicates that autologous HSCT may benefit patients with inflammatory multiple esclerosis, refractory to available drug therapy, and progressive forms of diffuse cutaneous systemic sclerosis with or without systemic involvement. Initially, this treatment should be available in reference centers of the public health system, with experience in performing HSCT and in treating severe systemic autoimmune diseases.

Nesta revisão, são apresentadas: 1) as bases científicas para o uso de imunossupressão em alta dose seguida de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas do sangue periférico no diabete melito do tipo 1 recém-diagnosticado; 2) uma atualização da evolução clínica e laboratorial de 21 pacientes transplantados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, Brasil, incluindo recaídas em seis pacientes transplantados sem cetoacidose prévia; e 3) uma discussão das perspectivas futuras de terapia celular no diabete melito do tipo 1.

In this review, we present 1) scientific basis for the use of high dose immunosuppression followed by autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for newly diagnosed type 1 diabetes mellitus, 2) an update of clinical and laboratory outcomes in 21 patients transplanted at the University Hospital of the Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo, Brazil, including 6 relapses in patients without previous ketoacidosis and 3) a discussion of future prospectives of cellular therapy for type 1 diabetes mellitus.

O único tratamento curativo para pacientes com doença falciforme é o transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). Neste artigo sumarizamos os resultados do TCTH em pacientes falciformes publicados na literatura e a experiência brasileira. As indicações atuais para o TCTH nestes pacientes serão discutidas.

The only curative treatment approach for patients with sickle cell anemia is allogeneic stem cell transplantation. In this article we will review the published data about stem cell transplantation in patients with sickle cell disease and the small Brazilian experience in this field. The possible indications for stem cell patients will be discussed.

Nesta revisão, discutem-se os resultados dos transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doenças reumáticas graves e refratárias à terapia convencional realizados no Brasil. São analisados os resultados preliminares obtidos no Brasil com o TCTH autólogo em casos esporádicos (N=3) e no protocolo cooperativo iniciado em 2001 (N=18). Neste protocolo, dentre os 8 casos de nefrite lúpica, houve 3 remissões sustentadas, 3 óbitos, 1 falha de mobilização e 1 seguimento ainda muito curto; entre os 7 de esclerose sistêmica, houve 3 remissões após o TCTH e 2 após mobilização, um óbito pós-mobilização das CTH e outro após a primeira dose do condicionamento, este último em uma superposição com LES; em dois pacientes com vasculite, houve uma remissão em arterite de Takayasu e outra em doença de Behçet; uma paciente com artrite inflamatória juvenil foi incluída muito recentemente no protocolo. O seguimento dos pacientes sobreviventes variou de 0 a 48 meses, com uma mediana de 29 meses. Conclui-se com uma discussão do custo-benefício do TCTH em face das novas formas de imunossupressão disponíveis e das perspectivas futuras em países desenvolvidos, onde se iniciaram recentemente estudos prospectivos randomizados comparando o transplante com a melhor terapia medicamentosa disponível, e no Brasil, onde o custo do transplante é muito inferior ao das novas terapias biológicas.

In this review, we discuss the results of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for severe and refractory rheumatic diseases performed in Brazil. We analyze preliminary results obtained in Brazil with autologous HSCT in anecdotal cases (N = 3) and in the cooperative protocol initiated in 2001 (N = 18). In 8 lupus nephritis patients there were 3 sustained remissions, 3 deaths, 1 mobilisation failure and 1 short follow-up; in 7 systemic sclerosis patients there were 3 sustained remissions after transplantation and 2 after mobilisation, 1 death before mobilisation and another after the first dose of the conditioning in an overlapping syndrome of SLE and SSc, and between 2 patients with vasculitis there was 1 sustained remission in Takayasu's arteritis and another in Behçet's disease. One patient with juvenile idiopathic arthritis was included in the protocol very recently. The follow-up of the patients varied from 0 to 48 months with a median of 29 months. We conclude the study with a discussion of future prospectives in developed countries, where randomized trials comparing transplantation with the best pharmacological therapy available have started recently, and in Brazil, where several adaptations of existing protocols are required and the cost of transplantation is much lower than that of new biological therapies.

Nesta revisão, discutem-se os resultados dos transplantes de células-tronco hematopoéticas (TCTH) para doenças reumáticas graves e refratárias à terapia convencional realizados no exterior. Revêem-se brevemente as bases clínicas e experimentais para a realização desses transplantes e os resultados internacionais obtidos em lúpus eritematoso sistêmico (LES) (33/50 remissões completas no registro europeu, com dez recidivas posteriores e 12 óbitos; 41/45 remissões duradouras em um centro americano, com dois óbitos pós-mobilização e quatro óbitos pós-transplante), artrite reumatóide (AR) do adulto (58/73 remissões parciais com 85% de recidivas posteriores e apenas um óbito no registro europeu), artrite idiopática juvenil (AIJ) (18/34 remissões duradouras e cinco óbitos no registro europeu), esclerose sistêmica (ES) (46/50 respostas em um estudo europeu multicêntrico, com 35% de recidivas e 23% de mortalidade, enquanto num estudo americano, houve quatro óbitos e duas pneumopatias progressivas dentre 19 pacientes e melhora cutânea e da qualidade de vida em todos os sobreviventes) e em uma miscelânea de outras doenças, incluindo as vasculites (9/15 respostas completas no registro europeu). Conclui-se que, na experiência internacional, o TCTH autólogo induz remissões prolongadas na maioria das doenças graves e refratárias em que foi utilizado, com exceção da AR do adulto, justificando o início de estudos prospectivos randomizados comparando-o com a terapia convencional otimizada.

In this review, we discuss the results of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for severe and refractory rheumatic diseases performed abroad. We briefly review clinical and experimental basis for those transplants and the international results obtained in systemic lupus erythematosus (SLE) (33/50 complete remissions in the European registry with 10 relapses and 12 deaths, and 41 durable remissions in an American study with 2 deaths post-mobilisation and 4 deaths posttransplantation), adult rheumatoid arthritis (58/73 partial remissions with 85% of relapses and only one death in the European registry), juvenile idiopathic arthritis (18/34 durable remissions and 5 deaths in the European registry), systemic sclerosis (SSc) (46/50 responders in a multicentric European study with 35% of relapses and 23% of mortality, while in an US series, 4/19 patients died, 2 had progressive lung disease and all the survivors improved the skin scores and quality of life) and several other diseases, including vasculidities (9/15 complete responses in the European registry). We conclude that in the international experience, autologous HSCT induces sustained remission in most severe and refractory rheumatic diseases except for adult rheumatoid arthritis, and this finding justifies starting prospective randomized trials of HSCT compared to optimal conventional therapy.

Transplantes autólogos de células-tronco hematopoéticas (TACTH) para doenças auto-imunes (DAÍ) graves e refratárias à terapia convencional têm sido realizados desde 1996, principalmente dirigidos a doenças reumáticas e neurológicas, com resultados encorajadores. De modo geral, dois terços dos pacientes alcançam remissão duradoura da doença auto-imune, embora a morbimortalidade relacionada ao transplante ou à recidiva e progressão da DAI ainda constituam problemas significativos. Baseados nesses resultados e no efeito benéfico da imunossupressão moderada na evolução do diabete melito do tipo I (DM-I), iniciamos, em dezembro de 2003, um protocolo clínico de TACTH para esta doença, em cooperação com a Universidade Northwestern de Chicago, da Universidade de Miami e do National Institutes of Health. Pacientes com DM-I abaixo de 35 anos, diagnosticados há menos de seis semanas ou na fase assintomática ("lua-de-mel") da doença têm suas CTH mobilizadas com ciclofosfamida (2 g/m²) e G-CSF, coletadas do sangue periférico e criopreservadas. Após o condicionamento com ciclofosfamida (200 mg/kg) e globulina antitimocitária de coelho (4,5 mg/kg) e a infusão das CTH autólogas, os pacientes são seguidos por cinco anos em relação aos aspectos clínicos, endocrinológicos e imunológicos do diabete. Este estudo clínico poderá representar uma importante contribuição científica do transplante de medula óssea brasileiro à moderna era de terapia celular de doenças inflamatórias e degenerativas.

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) for severe and refractory autoimmune diseases has been performed since 1996 with encouraging results. In general, two thirds of the patients achieve durable remissions, although morbidity and mortality related to transplantation or to relapse and progression of autoimmune diseases are still significant. Based on those results and on beneficial effects of moderate immunosuppression on the course of type I insulin-dependent diabetes mellitus (DM-I), we started in December 2003 a clinical protocol of AHSCT for this disease, in cooperation with the Northwestern University, Chicago, University of Miami and the National Institutes of Health. Under 35-year-old patients with <6 weeks from diagnosis or at the asymptomatic phase ("honey moon") of the disease have their hematopoietic stem cells mobilized with cyclophosphamide (2 g/m²) and G-CSF, collected from peripheral blood collected and cryopreserved. After conditioning with cyclophosphamide (200 mg/kg) and rabbit anti-thymocyte globulin (4.5 mg/kg) and infusion of AHSC, the patients are followed for 5 years in regards to clinical, endocrinological and immunological aspects of the disease. This clinical study may represent an important contribution of the Brazilian bone marrow transplantation community to the modern era of cell therapy for inflammatory and degenerative diseases.

O transplante de células progenitoras hematopoéticas apresenta bases sólidas para ser indicado no tratamento das doenças autoimunes. No relato são apresentados estes dados e a seqüência de eventos que tem contribuído para a implantação de um protocolo brasileiro do procedimento na modalidade autogênica utilizando regimes de mobilização uniforme com Ciclofosfamida 2g/m2 mais fator estimulador de colônias granulocitárias e condicionamentos particulares para o lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e esclerose múltipla. As entidades descritas anteriormente foram escolhidas para o início do protocolo cooperativo após amplos debates em encontros ocorridos em Ribeirão Preto e São Francisco, EUA.

Hematopoietic Stem Cell Transplantation presents a solid basis to be indicated for the treatment of autoimmune diseases. In this work data related to the procedure and the sequence of events which have contributed to the implantation of a Brazilian protocol are discussed. Included is a discussion of the autogenic procedure using uniform mobilization regimens with Cyclophosphamide 2g/m2 plus granulocyte-colony stimulation factor and particular conditioning for systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis and multiple sclerosis. The formerly described entities were chosen for the beginning of a cooperative protocol after wide-ranging debates which took place both in Ribeirão Preto and San Francisco, USA.

Neste trabalho, discutimos a implantação de um protocolo cooperativo de transplante de células tronco hematopoéticas para doenças auto-imunes no Brasil. Apresentamos as condições específicas do sistema de saúde do país que poderiam afetar o projeto, resultados preliminares dos primeiros nove pacientes transplantados (quatro com lúpus sistêmico, três com esclerose múltipla, um com esclerose sistêmica e um com superposição de lúpus com esclerose sistêmica) e perspectivas futuras de organização de estudos randomizados de fase III para responder questões específicas pendentes nesta área.

In this paper, we discuss the launching of a cooperative protocol of hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases in Brazil. We present specific conditions of the country's health system which would affect the trial, preliminary results of the first nine patients transplanted under the protocol (4 systemic lupus, 3 multiple sclerosis, one systemic sclerosis and one overlapping lupus + systemic sclerosis) and future prospectives of organizing phase III randomized trials to answer specific scientific questions pending in the field.

Applications of flow cytometry to clinical and experimental hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) are discussed in this review covering the following topics: diagnosis and classification of lymphohematologic disorders, quantitation of hematopoietic progenitors in the graft, lymphohematopoietic reconstitution following HSCT and animal models of human HSCT. At the end, the utilization of flow cytometry in clinical HSCT by Brazilian transplant centers is briefly reviewed.